Los medicamentos biológicos están generando una revolución en la medicina. En las últimas décadas, permitieron grandes avances en el tratamiento de patologías como el cáncer o las enfermedades autoinmunes. Estos medicamentos contienen sustancias activas procedentes de una fuente biológica, como organismos o células modificadas genéticamente, y por eso plantean un nuevo desafío tanto para la industria como para las agencias regulatorias a la hora de establecer mecanismos para la toma de decisiones sanitarias.
El proceso de producción
El proceso de fabricación de un producto biológico difiere conceptualmente de la elaboración tradicional de un medicamento de síntesis química. En este último caso, las características del ingrediente activo y la repetición de los pasos lleva a un producto final idéntico lote a lote. Esto puede lograrse porque durante la síntesis química los factores que deben controlarse son sólo los atributos fisicoquímicos de los ingredientes y del proceso.
Pero en el caso de los medicamentos biotecnológicos, su elaboración es muy distinta. Estos productos utilizan sistemas celulares complejos y tecnología de DNA recombinante, por lo que sus principios activos casi siempre son de naturaleza proteica. Según el fármaco, hay grandes diferencias en cuanto a la estructura y complejidad: la insulina, por ejemplo, tiene 5.808 daltons (unidades de masa atómica), mientras que en un anticuerpo monoclonal esa cantidad se eleva a 150.000.
Durante la fabricación de estos fármacos, entonces, lo que se busca es reproducir todas las particularidades de la molécula activa, desde la estructura primaria representada por una secuencia de aminoácidos hasta las estructuras cuaternarias con plegamientos específicos, de gran tamaño y complejidad. Por su propia naturaleza, a diferencia de los medicamentos de síntesis química, el principio activo de un biológico puede presentar un pequeño grado de variabilidad, siempre controlado de manera rigurosa por el laboratorio productor y admitido por las autoridades sanitarias para garantizar que los lotes sean homogéneos. Todo el proceso de producción de un medicamento biotecnológico implica altos estándares de calidad y seguridad.
Genéricos y biosimilares
Cuando se habla de medicamentos genéricos, se hace referencia a los medicamentos de síntesis química, de moléculas pequeñas estructuralmente idénticas y terapéuticamente equivalentes a un producto original cuya patente y/o período de protección de datos ya expiró.
Por todo lo descrito anteriormente, este enfoque no puede aplicarse a los medicamentos biológicos. En estos casos las autoridades sanitarias de los países con alta vigilancia sanitaria eligieron el término medicamento biosimilar para referirse a los biológicos que han demostrado ser altamente similares al de referencia en cuanto a sus propiedades físicas, químicas y biológicas por ejercicios comparativos analíticos, preclínicos, clínicos e inmunológicos rigurosos. Si bien pueden presentar diferencias menores justamente por la variabilidad de su naturaleza, no son significativas en términos de calidad, seguridad y eficacia frente al fármaco original.
Los medicamentos biosimilares son necesarios en pos de la sustentabilidad del sistema de salud y el acceso de los pacientes al tratamiento, en un marco de altos estándares de calidad, seguridad y eficacia que generen un ámbito de confianza para la toma de decisiones de todos los actores involucrados.
A la hora de aprobar un biosimilar, se exigen más estudios que en el caso de un genérico. El objetivo es demostrar la similitud entre la estructura molecular del fármaco con el medicamento de referencia, sobre la premisa de que una vez verificada esta alta similitud de la molécula se presupone que su perfil de eficacia y seguridad también será altamente similar.
El estudio de comparabilidad se divide en etapas secuenciales y escalonadas establecidas. Luego de cada fase, se evalúa si se puede continuar o si es necesario exigir nuevos controles o estudios pre-clínicos o clínicos. Si en algún paso aparecen diferencias sustanciales, el medicamento no puede considerarse biosimilar.
El debate por la extrapolación
Si un medicamento biosimilar demostró un grado de seguridad y eficacia comparable en una indicación terapéutica, pueden extrapolarse los datos a otras indicaciones autorizadas para el medicamento de referencia, con lo que pueden no requerirse estudios clínicos particulares para determinadas indicaciones.
Esta extrapolación debe tener en cuenta que el mecanismo de acción sea el mismo, que se realicen estudios de comparabilidad en una población relevante y en diferentes contextos clínicos, entre otras cuestiones.
Si bien la mayoría de los actores están de acuerdo en la aparición de los biosimilares en el mercado para facilitar el acceso a terapéuticas de alto costo, hay discrepancias sobre el punto de la extrapolación. Algunos están de acuerdo en que una vez demostrada la biosimilitud en una indicación es aceptable la extrapolación con justificación científica aprobada, mientras que otros reclaman que no sea automática y que deba considerarse para cada enfermedad. Sí hay consenso en que la intercambiabilidad (la posibilidad de sustituir un fármaco por otro que se espera tenga el mismo efecto clínico) debe ser basada en el criterio del médico en cada caso y en el consentimiento del paciente, evitando la sustitución automática.
En Argentina, en el año 2011, la ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de Argentina) generó regulaciones para el registro de medicamentos biológicos innovadores y para biosimilares, denominados según esta normativa, medicamentos biológicos con antecedentes de registro (Disposición N° 7075/11, 7729/11 y 3397/12). Se trata de un marco normativo general, que si bien está basado en los lineamientos europeos (EMA), tiene pendiente desde 2011 una disposición complementaria con el detalle de los requisitos que son exigibles para demostrar la biosimilaridad.
FDA, EMA, Posicionamiento de CAEME sobre medicamentos biológicos y biosimilares
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